Farmakoterapi Penyakit Parkinson

Farmasi

Penyakit Parkinson adalah salah satu gangguan neurologis yang paling umum, mempengaruhi sekitar 1% dari individu-individu yang berusia lebih dari 60 tahun dan menyebabkan cacat progresif yang dapat diperlambat, tetapi tidak berhenti, dengan pengobatan. Penyakit Parkinson ditandai dengan hilangnya neuron berpigmen dopaminergik dari substansia nigra pars compacta dan kehadiran badan Lewy dan Lewy neurites.

Gejala Penyakit Parkinson

Gejala klinis awal penyakit Parkinson meliputi:

Tremor
Penurunan ketangkasan secara halus
Penurunan ayunan lengan di sisi pertama yang terlibat
Penurunan ekspresi wajah
Gangguan tidur
Gangguan perilaku gerakan mata cepat (REM)
Penurunan indera penciuman
Gejala disfungsi otonom (misalnya, sembelit, kelainan berkeringat, disfungsi seksual, seborrheic dermatitis)
Perasaan kelemahan umum, malaise
Depresi atau anhedonia
Kelambatan dalam berpikir

Diagnosis Penyakit Parkinson

Penyakit Parkinson diamati secara klinis. Biomarker laboratorium tidak ada untuk kondisi ini, seringkali temuan pada scan MRI rutin dan DSA tidak menunjukkan adanya kelainan. Diagnosa penyakit Parkinson memerlukan kehadiran 2 dari tanda-tanda berikut ini:

Resting tremor
Kekakuan
Bradykinesia

Patofisiologi Penyakit Parkinson

Terdapat dua temuan-temuan utama neuropatologis dalam penyakit Parkinson:

Hilangnya neuron berpigmen dopaminergik dari substansia nigra pars compacta
Kehadiran badan Lewy dan Lewy neurites

Hilangnya neuron dopamin terjadi paling mencolok di substansia nigra lateralis ventral. Sekitar 60-80% dari dopaminergik neuron hilang sebelum muncul tanda-tanda motor penyakit Parkinson.

Beberapa individu yang dianggap normal secara neurologis pada saat kematian ternyata ditemukan memiliki badan Lewy pada pemeriksaan autopsi. Badan Lewy ini telah dihipotesiskan mewakili tahap presymptomatik penyakit Parkinson. Prevalensi insidental badan Lewy meningkat dengan usia. Dicatat bahwa badan Lewy tidak spesifik untuk penyakit Parkinson, seperti yang ditemukan dalam beberapa kasus parkinsonisme atipikal, penyakit Hallervorden-Spatz dan gangguan lainnya. Meskipun demikian, badan Lewy adalah temuan patologi khas penyakit Parkinson.

Etiologi
Walaupun etiologi dari penyakit Parkinson masih belum jelas, kebanyakan kasus dihipotesiskan karena kombinasi faktor genetik dan lingkungan. Saat ini diketahui penyebab genetik penyakit Parkinson terjadi pada sekitar 10% kasus.

Penyebab lingkungan

Faktor-faktor risiko lingkungan yang sering dikaitkan dengan perkembangan penyakit Parkinson mencakup penggunaan pestisida, tinggal di lingkungan pedesaan, konsumsi air sumur, paparan herbisida, dan dekat dengan tanaman industri atau pertambangan.

Sebanyak 89 penelitian meta analisis menemukan bahwa paparan pestisida dapat meningkatkan risiko penyakit Parkinson sebanyak 80%.

Penelitian yang dilakukan oleh National Health Institute-AARP Diet and Health Study, serta penelitian prospektif meta-analisis, menemukan bahwa asupan kafein yang lebih tinggi terkait dengan resiko yang lebih rendah dari penyakit Parkinson pada pria dan wanita. Sebuah hubungan serupa juga ditemukan untuk rokok dan risiko penyakit Parkinson. Mekanisme biologis yang mendasari hubungan berkebalikan antara kafein atau rokok dan risiko penyakit Parkinson belum dipahami dengan baik.

Gangguan fungsi mitokondria akibat MPTP

Beberapa individu telah diidentifikasi terkena Parkinsonisme setelah diinjeksi dengan senyawa 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP). Pasien ini mengalami bradykinesia, kekakuan dan tremor, yang berlangsung selama beberapa minggu dan membaik dengan terapi penggantian dopamin. MPTP melintasi penghalang darah – otak dan teroksidasi menjadi senyawa 1-metil-4-phenylpyridinium (MPP +) oleh monoamine oksidase (MAO)-B.

Senyawa MPP + terakumulasi dalam mitokondria dan mengganggu fungsi kompleks rantai pernapasan. Persamaan struktur kimia di antara MPTP, herbisida dan pestisida memungkinkan dugaan bahwa racun lingkungan diduga menjadi penyebab penyakit Parkinson.

Hipotesis oksidasi

Hipotesis oksidasi menunjukkan bahwa kerusakan akibat radikal bebas, yang dihasilkan dari metabolisme oksidatif dopamin, berperan dalam perkembangan penyakit Parkinson. Mekanisme terjadinya penyakit Parkinson adalah karena metabolisme oksidatif dopamin oleh MAO mengarah pada pembentukan hidrogen peroksida. Biasanya, hidrogen peroksida terurai dengan cepat oleh glutathione, tetapi jika hidrogen peroksida tidak terurai secara memadai, dapat menyebabkan pembentukan bahan radikal hydroxyl reaktif yang dapat bereaksi dengan membran sel lipid menyebabkan peroksidasi lipid dan kerusakan sel. Dalam penyakit Parkinson, kadar glutathione menurun, menunjukkan hilangnya perlindungan terhadap pembentukan radikal. Kadar besi meningkat di substansia nigra dan dapat berfungsi sebagai sumber donor elektron, dengan demikian memacu pembentukan radikal.

Faktor genetik

Jika faktor genetik penting dalam penyakit tertentu, kesesuaian di genetik identik kembar (MZ) monozygotic akan lebih besar daripada di dizygotic kembar (DZ), yang berbagi hanya sekitar 50% gen.

Namun, faktor-faktor genetik dalam penyakit Parkinson tampaknya sangat penting ketika penyakit dimulai pada atau sebelum usia 50 tahun.

Perubahan konformasi Alpha-synuclein dan agregasi

Alfa-synuclein adalah komponen utama badan Lewy dan Lewy neurites, yang merupakan temuan patologis khas pada penyakit Parkinson. Mutasi gen SNCA yang dikode Alfa-synuclein, meskipun jarang, menyebabkan penyakit Parkinson autosomal dominan. Namun, studi asosiasi genom-lebar juga telah menunjukkan hubungan antara SNCA dan penyakit Parkinson sporadis.

Alfa-synuclein adalah protein asam amino yang dibentangkan di pH netral. Biasanya, alpha-synuclein ditemukan terutama di terminal presinaps saraf dan mungkin memainkan peran dalam perakitan dan fungsi SNARE, yakni protein yang terlibat dalam pembebasan neurotransmiter.

Tatalaksana Terapi Penyakit Parkinson

Tujuan tatalaksana medis penyakit Parkinson adalah untuk mengendalikan tanda-tanda dan gejala selama mungkin sambil meminimalkan efek samping.

Obat untuk Meringankan Gejala Parkinson

Landasan dari pengobatan simptomatik untuk penyakit Parkinson adalah terapi penggantian dopamin. Obat yang digunakan untuk penyakit Parkinson meliputi:

Levodopa/karbidopa: Standar emas pengobatan simptomatik
Monoamine oksidase (MAO) – B inhibitor: dapat dipertimbangkan untuk pengobatan awal penyakit
Agonis dopamin lainnya (misalnya, ropinirole, pramipexole): monoterapi dalam penyakit awal dan terapi ajuvan moderat untuk perkembangan penyakit
Senyawa antikolinergik (misalnya, trihexyphenidyl, benztropine): obat lini kedua untuk tremor.

Obat untuk Gejala Nonmotor Penyakit Parkinson

Sildenafil sitrat: untuk disfungsi ereksi
Polietilen glikol: untuk sembelit
Modafinil: untuk mengantuk siang hari
Methylphenidate: untuk kelelahan (potensi untuk penyalahgunaan dan ketergantungan)

Deep Brain Stimulation

Merupakan prosedur bedah pilihan untuk penyakit Parkinson, tidak melibatkan kerusakan jaringan otak, dan bersifat reversibel.

Referensi:
Wirdefeldt K, Adami HO, Cole P, Trichopoulos D, Mandel J. Epidemiology and etiology of Parkinson’s disease: a review of the evidence. Eur J Epidemiol. Jun 2011;26 Suppl 1:S1-58.